巴一教授 | 拨云见日:揭开晚期胃癌免疫治疗的神秘面纱-必威体育_betway必威体育app官网_必威体育 betway

前语

晚期胃癌的医治沉香如屑办法在不断发展前进中。近年来,针对 PD-1/PD-L1 等免疫检查点的抑制剂在黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤等多瘤种医治中获得了史无前例的冷艳效果,敞开了肿瘤免疫医治年代。在胃癌医治范畴免疫医治相同也获得了突破性发展。

专家介绍

巴一,主任医师,教授,博士研讨生导师。担任我国抗癌协会肿瘤支撑医治专委会主任委员、肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员、肿瘤药物临床研讨专业委员会副主任委员、多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员,我国医师协会肿瘤分会副会长、我国药学会抗肿瘤药物专业委员会副主任委员及卫生部大肠癌临床途径拟定专家等。

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获政府特别津贴、国家百千万人才、教育部新世纪人才等称谓;并获得我国抗癌协会科技奖、中华医学科技奖、华夏医学科技奖等多项科技奖赏;发明专利 5 项。

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现在晚期胃癌的免疫医医治效

Q

近年来,免疫医治的临床研讨井喷,其间在晚期胃癌的范畴也获得了丰盛的效果。在您看来,有哪些里程碑式的临床研讨呢?这些临床研讨关于晚期胃癌的医治带来哪些重要的影响呢?

现在国内上市的 PD-1 单抗有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗和卡瑞利珠单抗等,在印章晚期胃癌后线医治范畴具有代表性的临床研讨包含 ATTRACTION-02、CheckMate-032 和 KEYNOTE-059。

ATTRACTION-02 是样本量较大的胃癌三线随机对照双盲多中心 III 期研讨,入组 493 例经二线或后线化疗医治后发展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者。入组患者均为亚裔(包含日本、韩国和我国台湾,其间广电宽带我国台湾患者占 9.5%)。80% 的胃癌入组患者承受过三线及以上医治。依照 2:1 随机分组,实验组患者予纳武利尤单抗单药医治;对照组予安慰剂医治。

效果显现,与安慰剂组比较,纳武利尤单抗医治可使患者的逝世危险下降 38%;2 年的 OS 率到达了安慰剂组的 3 倍。且不管 PD-L1 的表达怎么,患者均可得到 OS 获益。安全性方面,大部分不良反响发作在用药后 3 个月内,6 个月及 1 年、2 年的不良反响发作率均较低。根据 ATTRACTION-02 的研讨效果,日本、韩国、新加坡、我国台湾等区域同意了纳武利尤单抗用于医治化疗后发展的不行切除的晚期或许复发性胃癌。

CheckMate-032 研讨是一项根据欧美人群的 I/II 期临床研讨,59 例发展期转移性胃癌或胃食管接壤部癌患者入组了纳武利尤单抗单药医治行列。其间 83% 的患者既往承受过两种或两种以上医治计划。效果显现纳武利尤单抗单药医治的客观有用率(ORR)、中位 OS、12 个月和 18 个月的 OS 率比较传统化疗均存在潜在优势。

KEYNOTE-059 是一项 II 期临床研讨,分为 3 个队巴一教授 | 拨云见日:揭开晚期胃癌免疫医治的奥秘面纱-必威体育_betway必威体育app官网_必威体育 betway列,行列 1 入组既往医治失利的晚期胃/胃食管结合部腺癌的患者 259 例,其间,48% 的患者承受过三线及以上医治。

效果显现,帕博利珠单抗单药医治整体人群的 ORR 及 12 个月 OS 率数据杰出,PD-L1 阳性患者较阴性患者缓解率更高,安全性可承受。根据此效果,美国 FDA 同意了帕博利珠单抗用于 PD-L1 表达阳性(CPS ≥ 1%)的复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌三线治法人代表疗。

根据以上依据,CSCO兖 胃癌医治攻略现在引荐 PD-1 单抗用于复发、转移性胃癌的三海参的成效与效果线医治,2019 年最新版的攻略将 III 级引荐提升为 II 级引荐。

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肿瘤免疫医治的效果机制和特征

Q

近年来,在肿瘤医治范畴,免疫疗法不断获得突破性发展。那么,如此大火的免疫疗法其效果机制终究是什么呢?是什么威力让它能够「对立」肿瘤呢?

肿瘤免疫医治(免巴一教授 | 拨云见日:揭开晚期胃癌免疫医治的奥秘面纱-必威体育_betway必威体育app官网_必威体育 betway疫检查点抑制剂)与以往化疗不同,有共同的效果机制:首要,免抗日电视剧疫检查点的效果,是将正在进行的免疫反响控制在必定范围内,避免免疫反响过强损害机体健康安排,具有相似「踩刹车」的功用。

可是,肿瘤细胞却能够运用免疫检查点通路,封闭免疫应对,然后躲避免疫杀伤。其间,PD-1/PD-L1 等免疫检查点通路激活是肿瘤免疫逃逸的首要机制之一。抗 PD-1/PD-L1 单抗,能够阻断 PD-1/PD-L1 间的相互效果,康复肿瘤抗原特异性细胞毒性 T 细胞(CTL)杀伤功用,起到「松开刹车」的效果来增强 T 细胞影响。

阻断 PD-1/ PD-L1 从头激活 T 细胞的分子机制的示意图:肿瘤细胞上的 PD-L1 与 T 细胞 PD-1 结合后,导致 T 细胞功用障碍,缺少抗肿瘤活性。运用抗 PD-1 或 PD巴一教授 | 拨云见日:揭开晚期胃癌免疫医治的奥秘面纱-必威体育_betway必威体育app官网_必威体育 betway-L1 抗体阻断两者见的相互效果能够从头激活 T 细胞,开释其抗肿瘤活性。(图源:Zhang et al. Trends Biochem Sci. 2018;43(12):1014-1032)

Q

比较较其他肿瘤医治手法,免疫医治有哪些特色?关于患者,又能带来哪些临床获益呢?

一方面,免疫医治一旦有用,应对耐久,长时间获益。因为免疫循环和免疫回忆等原因,免疫医治往往有较长的缓解继续时间(DoR)和继续的 OS 获益。ATTRACTION-02 中,57% 有反响的患者至数据截止时仍有继续应对;KEYNOTE-059 行列 1 中有应对患者的 DoR 超越一年。

其二,免疫医治有特别应对形式。免carrot疫医治或许呈现假性发展,超发展等状况。大都状况下免疫检查点抑制剂在 3 个月内起效,可是也有一部分患者或许存在推迟反响。尽管假性发展和超发展的发作率不高,可是会影响临床决议计划,因而仍需求进行辨别。

第三,具有共同的免疫相关不良事情(irAE)。因为免疫检查点抑制剂共同的效果机制,因而会发作彻底不同于化疗和靶向医治的不良事情,如甲状腺功用反常,免疫相关性肠炎、肝炎,免疫相关性肺炎等,也巴一教授 | 拨云见日:揭开晚期胃癌免疫医治的奥秘面纱-必威体育_betway必威体育app官网_必威体育 betway有可巴一教授 | 拨云见日:揭开晚期胃癌免疫医治的奥秘面纱-必威体育_betway必威体育app官网_必威体育 betway能发作稀有但丧命的 irAE,如神经系统病变和心肌炎等,需求引起临床医师的注重。前期辨认,惯例监测,恰当处理是免疫相关不良事情办理的要点。

3

未来肿瘤免疫医治在胃癌的使用

Q

刚刚说到的临床研讨,现已为 alohaPD-1 抑制剂如纳武利尤单抗使用于晚期胃癌的三线医治供给了充沛的循证医学依据。那么,关于免疫医治在晚期胃癌一二线乃至更前期医治中的使用,现在临床上又有那些探究性的发展呢?

PD-1 抑制剂使用于晚期胃癌的前哨医治仍在积极探究中,值得等待。此次 ASCO 大会上 KEYNOTE-062 研讨发布的最新效果显现:关于 PD-L1 CPS ≥ 1 的患者,帕博利珠单抗单药一线医治的朝九晚五 OS 非劣效于化疗,可是一线联合化疗较单纯化疗未明显改进 OS 和 PFS。背面的原因值得考虑adopt。

CheckMate-649 也是一项讨论晚期胃/胃食管结合部癌患者一线承受纳武利尤单抗联合 XELOX 或 FOLFOX 方巴一教授 | 拨云见日:揭开晚期胃癌免疫医治的奥秘面纱-必威体育_betway必威体育app官网_必威体育 betway案化疗,比照单纯化疗的效果和安全性的随机、敞开的 III 期临床研讨,该研讨样本量更大,对 PD-L1 表达水平无限制,化疗计划也有别于 KEYNOTE-巴一教授 | 拨云见日:揭开晚期胃癌免疫医治的奥秘面纱-必威体育_betway必威体育app官网_必威体育 betway062,且该研讨有我国患者入组,效果更值得等待。

既往发布的 ATTRACTION-04 榜首部分研讨效果显现,纳武利尤单抗联合 SOX 或 XELOX,两组均能到达较高的客观缓解率和无发展生存期,且不管 PD-L1 表达与否均有起效,耐受性杰出。别的,除了联合化疗,免疫医治联合 VEGFR 靶向或 HER-2 靶向医治也值得等待。

除了在晚期胃癌范畴大展身手,免疫医治还有望深化胃癌的辅佐医治。ATTRACTION-05 和 KEYNOTE-585 均将探究免疫医治使用于胃癌的辅佐医治和新辅佐化疗,等待更多的研讨。

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总结

PD-1抗体在晚期胃癌的三线及后线医治中获得了必定的效果。在CheckMate-032及ATTRACTION-02研讨中,纳武利尤单抗延长了胃癌患者的总生存期,该药在日本、韩国、瑞士、新加坡、我国台湾均获批胃癌习惯证。

在KEY污漫画无遮挡NOTY-059研讨中,帕博利珠单抗单抗也有不错的体现,获美国FDA同意用于PD-L1表达阳性晚期胃癌三线的治问天阙疗。尽管帕博利珠单抗一线医治PD-L1阳性晚期胃癌的效果并未优于化疗,可是,探究将免疫检查点抑制剂用于晚期胃癌一、二线医治以及辅佐医治的其他相关研讨,效果仍值得等待。

封面图来历:站酷海洛PLUS

修改:Emma

NP/IO/4170/08/27/19-08/27/20

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